Boletín de Ciencia y
Tecnología N° 217
Enero 2021
Identifican claves de la entrada del nuevo
coronavirus a las células con posibles implicancias terapéuticas
Posted by
agenciacyta |
Ene 22, 2021 | Ciencia,
Destacadas, Salud
Lucía Chemes, científica del CONICET y de la UNSAM, es
una de las líderes del estudio internacional que es tapa de la revista "Science Signaling". Los
hallazgos identifican mecanismos de ingreso del coronavirus SARS-CoV-2 a la
célula y proponen varias drogas ya existentes que podrían reposicionarse para
combatir el coronavirus y señalando caminos para el desarrollo de nuevos
fármacos.
(Agencia CyTA-Leloir)-. Un estudio internacional con participación
argentina identificó regiones de los receptores celulares utilizados por el
virus SARS-CoV-2 en el proceso de entrada a la célula, que serían fundamentales
para el inicio del proceso infeccioso.
"Lo que identificamos son mecanismos activados por la infección
por coronavirus y ciertos links moleculares e interacciones proteína-proteína
que median el proceso de entrada o ‘endocitosis’ del virus, y que podrían ser
el blanco de drogas para frenar la progresión de COVID-19", afirmó a la Agencia
CyTA Leloir una de las directoras del estudio, Lucía Chemes, directora del Laboratorio de Estructura, Función y Plasticidad de
Proteínas del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas (IIB) de la UNSAM
El trabajo también fue dirigido por el biólogo computacional
Toby Gibson, del Laboratorio Europeo de Biología
Molecular (EMBL), en Heidelberg, Alemania, colaborador de la doctora Chemes mediante un subsidio internacional de la Unión
Europea que ayudó a financiar el estudio. "Gracias a este subsidio, pudimos
realizar un estudio altamente colaborativo", afirma Elizabeth Martínez Pérez,
becaria doctoral del CONICET en la Fundación Instituto Leloir (FIL) que también
participó del estudio, y que por la cuarentena extendió su estadía en el
laboratorio liderado por Gibson.
El trabajo se enfocó en la enzima convertidora
de angiotensina 2 o ACE2, que es uno de los receptores que utiliza el
SARS-CoV-2 para ingresar a las células, y en otras moléculas que podrían
funcionar de co-receptores, permitiendo el ingreso
del virus a los pulmones y otros órganos como corazón, riñones y vasos
sanguíneos. "Se sabe que para ingresar a las células
humanas, el nuevo coronavirus se adhiere a ACE2, sin embargo, los detalles
moleculares de este proceso son en gran parte desconocidos. Describir esos mecanismos
es crucial porque detener la entrada del virus es la primera línea de defensa
contra la infección", indicó Gibson.
Los investigadores utilizaron herramientas bioinformáticas
para identificar regiones de estos receptores, ubicados en la membrana de la
célula "hospedadora" que serían fundamentales para el anclaje y la entrada del
coronavirus. También lograron determinar proteínas en el citoplasma celular que
los patógenos "secuestrarían" para favorecer su multiplicación. El estudio es tapa de "Science Signaling", revista
científica de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia (AAAS,
por sus siglas en inglés).
Mediante la colaboración con Ylva Ivarsson, líder de grupo en la Universidad de Upsala, en
Suecia, muchas de las regiones identificadas por Chemes,
Gibson y colegas fueron validadas experimentalmente proveyendo mayores indicios
sobre su rol funcional. Estos resultados se describen en otro artículo publicado
también en el mismo número de la revista de la AAAS.
Cadenas muy flexibles
El dogma científico sobre las proteínas establecía que "la
estructura determina la función". Pero esta noción fue alterada por hallazgos
de los últimos años: hoy se sabe que muchas proteínas no tienen estructuras
estables y que, además, poseen regiones "desordenadas" que se parecen a cadenas
muy flexibles. "Dentro de estos segmentos hay ciertas ‘señales cortas’,
llamadas ‘motivos lineales’ o SLiMs, que median la
unión a otras proteínas", explicó Chemes, también
investigadora independiente del CONICET.
Los virus tienen como estrategia el uso de SLiMs para interferir con la función celular, y el trabajo
liderado por Chemes y Gibson describe por primera vez
la presencia de estos SLiMs en el receptor ACE2 y su
potencial rol durante el proceso infeccioso desatado por SARS-CoV-2. "Asimismo
logramos identificar SLiMs en otras proteínas
llamadas integrinas, que podrían funcionar como co-receptores"
indicó Balint Mészáros,
primer autor del trabajo, integrante del laboratorio de Gibson y experto en
éstas moléculas.
Normalmente, los SLiMs
descubiertos permitirían el "reciclado" de los receptores ACE2, pero al entrar
en contacto con el nuevo coronavirus dispararían señales celulares que
facilitarían su ingreso a la célula y posterior replicación. "Así, estos SLiMs actúan permitiendo al virus entrar a la célula
inadvertido, como un ‘Caballo de Troya celular’", explicó Chemes.
Mediante análisis bioinformáticos,
los investigadores consideran probable que la actividad de enzimas llamadas
"tirosina quinasas" impulsaría la entrada del nuevo coronavirus mediante la
activación de los SLiMs identificados.
"Esto nos lleva a pensar que drogas inhibidoras de tirosina
quinasas o de las otras vías de señalización identificadas, podrían ser
útiles para tratar la infección, y muchos de éstos fármacos ya existen a nivel
comercial para el tratamiento de otras enfermedades", afirmó Chemes. El llamado "reposicionamiento" de medicamentos ya
aprobados tiene la ventaja de que acorta las fases de investigación y permite
su utilización clínica más rápida en el caso de que se obtengan resultados
positivos. Algunas de estas drogas han entrado en ensayos clínicos para COVID-19,
y el trabajo sugiere nuevos candidatos para futuros ensayos clínicos.
Los científicos también observaron que los SLiMs participan de un mecanismo llamado "autofagocitocis", que las células utilizan naturalmente
para ingerir y reciclar su propio material. "Los coronavirus también
aprovecharían este proceso celular para favorecer su proliferación, y estos SLiMs explican cómo lo harían", explicó Chemes.
"La ciencia local y mundial están desarrollando herramientas
para controlar al nuevo coronavirus a un ritmo nunca antes visto. Por tratarse
de un virus del cual a pesar de estos esfuerzos aún sabemos muy poco, y que
sufre mutaciones que le podrían permitir modificar sus mecanismos de infección,
mientras mejor conozcamos su biología molecular, mejor estaremos preparados
para enfrentarlo", indicó Chemes.
Del estudio también Hugo Sámano-Sánchez, Jesús
Alvarado-Valverde, Jelena Čalyševa,
Renato Alves, Denis C. Shields, Manjeet
Kumar y Friedrich Rippmann.
Lucía Chemes, codirectora del estudio, investigadora
independiente del CONICET y jefa de laboratorio en el Instituto de
Investigaciones Biotecnológicas (IIB) de la UNSAM. Créditos: IIB-INTECH-UNSAM.
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El trabajo codirigido por Lucía Chemes es tapa
de "Science Signaling", revista
científica de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia
(AAAS, por sus siglas en inglés). Créditos: Science
Source.
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El primer paso
del ingreso del coronavirus a las células es el reconocimiento de la proteína
Spike por el receptor celular ACE2. El trabajo
descubrió señales o motivos lineales (IBAR, SH2, PDZ) presentes en la región
intracelular del receptor ACE2 que desencadenan el mecanismo de entrada.
Estas regiones proteicas se identificaron mediante la inspección de secuencias
de la proteína ACE2 de muchos animales.
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