Boletín N°214 - octubre 2020
Arrojan pistas para el tratamiento de un agresivo tumor pediátrico
Posted by agenciacyta | Oct 21,
2020 | Ciencia,
Destacadas, Salud | 0 |
Científicos
del Hospital Garrahan, del Instituto Leloir, del
CONICET y colegas descubrieron mecanismos moleculares que explicarían por qué
en algunos casos falla la respuesta de un subtipo de tumor ocular a la
quimioterapia. También identificaron fármacos con capacidad terapéutica.
(Agencia CyTA-Leloir)-. Un estudio internacional liderado por
investigadores del Hospital Garrahan, de la Fundación
Instituto Leloir (FIL) y del CONICET logró identificar factores genéticos que
explicarían por qué un tumor pediátrico es resistente a la acción de la
quimioterapia. Y también identificaron en un modelo animal fármacos que
tendrían la capacidad de derrotarlo.
El retinoblastoma, un tipo de
tumor ocular en niños, se puede eliminar cuando se detecta en forma temprana y
suele ser sensible a la quimioterapia. Sin embargo, el pronóstico empeora si el
cáncer se disemina principalmente al sistema nervioso central: en esos casos,
hasta 9 de cada 10 pacientes no logra curarse pese a la quimioterapia, los
rayos y la cirugía.
El nuevo estudio, liderado por científicos argentinos y en
colaboración con médicos de India y de Estados Unidos e investigadores de Francia
y España, se centró en un subtipo de retinoblastoma
agresivo que corresponde al 2% de los casos y que hasta el momento carece de
tratamiento adecuado.
Con el consentimiento de los padres, los investigadores
obtuvieron material del tumor primario y sitios metastásicos
de retinoblastomas refractarios a quimioterapia de
dos niños de 17 y de 30 meses de edad. Y realizaron estudios genómicos que
permitieron identificar una curiosa serie de alteraciones genéticas que
explicarían la resistencia de ese tipo de cáncer al tratamiento convencional.
El trabajo fue publicado en la revista de acceso abierto "Cancers".
"Llamativamente, los tumores no mostraron mutaciones en el
gen RB1, característico de retinoblastoma, pero si
alteraciones del gen MYCN, combinación reportada en solo el 2% de los casos de
este tumor", afirma Andrea Llera, una de las líderes del estudio y directora de
la Unidad asociada de Genómica en Cáncer "Genocan",
que funciona en la FIL.
Los científicos también identificaron una inesperada
mutación en TP53, gen que "como si fuera un dogma" se consideraba inalterado en
retinoblastoma, agregó una primera autora del
estudio, la bioinformática Daiana Ganiewich,
becaria doctoral de la Fundación Leo Messi que trabaja bajo la codirección de
Llera en el Garrahan. También se descubrieron
alteraciones en los cromosomas 16q y 17p.
Los estudios genómicos se realizaron en colaboración entre
investigadores de la FIL, del Hospital Curie (Paris, Francia) y del
Hospital Sant Joan de Deu
(Barcelona, España).
La búsqueda de medicamentos
En una segunda fase de la investigación, los científicos
establecieron modelos celulares (in vitro) de ese retinoblastoma
agresivo en el Hospital Garrahan y modelos animales
(in vivo) de esa enfermedad en la FIL. Y realizaron en ellos un análisis
farmacológico en colaboración con el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en Nueva
York (Estados Unidos) y con el apoyo de una beca de la Fundación Bunge y Born.
"Estos estudios permitieron identificar 17 fármacos como
posibles candidatos por su actividad para tratar estas células tumorales",
explicó otro primer autor, el bioquímico y farmacéutico Santiago Zugbi, becario doctoral del CONICET en el Garrahan.
Luego, los investigadores seleccionaron un grupo reducido de
esos fármacos que, por su disponibilidad en el mercado y características
farmacológicas, podrían sugerir efectividad in vivo y factibilidad de
traslación a la clínica. "Estas combinaciones novedosas fueron evaluadas en
modelos celulares y animales y demostraron mayor actividad antitumoral que el
tratamiento convencional", destacó Paula Schaiquevich,
también líder del estudio, una investigadora del CONICET que dirige la Unidad
de Tratamientos Innovadores del Garrahan.
"De ese grupo de fármacos, panobinostat,
bortezomib y carboplatino
demostraron actividad sinérgica in vitro y sería factible su indicación en este
subtipo de retinoblastoma", indicó Schaiquevich. Ensayos clínicos o protocolos de uso
compasivo podrían ayudar a confirmar esa hipótesis.
"Dada la evidencia de ciertos marcadores genómicos que nos
indican la agresividad del tumor, estos pacientes deberían ser identificados
para no recibir tratamientos convencionales que se sabe que no van a ser
efectivos", puntualizó Llera, para quien hay que tomar decisiones terapéuticas
acordes al cuadro clínico.
Llera también destacó que el estudio es la primera
descripción de un tumor de estas características moleculares, y hasta ahora la
primera y única evaluación farmacológica del mismo basada en modelos animales
usando muestras de pacientes y que en la jerga científica "se llaman ‘modelos
PDX o CDX que son lo último en medicina traslacional".
Del estudio también participaron Osvaldo Podhjacer
y Eduardo Cafferata, de la FIL y del CONICET;
Guillermo Chantada, Rosario Aschero, Mariana Sgroi, Claudia Sampor, Fabiana Lubieniecki. Gabriela Lamas, Ursula
Winter, Marcela Mena, Manuel Daroqui, Edgardo Baialardo y Adriana Fandiño, del
Hospital Garrahan (los primeros dos, también del
CONICET); François Radvanyi y Daniela Ottaviani, del Institut Curie,
Paris; Mariona Suñol y Cinzia
Lavarino, del Hospital Sant
Joan de Deu, en Barcelona, España; Arpita Bhattacharyya y Anirban Das, del
Tata Memorial Hospital, Calcuta, India; Beatriz Salas, del Hospital Asencio Villaroel, Cochabamba, Bolivia, y Jasmine Francis, David Abramson y Ralph Garippa, del
Memorial Sloan Kettering de
Nueva York, Estados Unidos.
El estudio contó con el apoyo de varios organismos y
fundaciones de Argentina: la Agencia Nacional de Promoción de la Investigación,
el Desarrollo Tecnológico y la Innovación, el Instituto Nacional del Cáncer, la
Fundación Natali Dafne Flexer,
la Fundación Garrahan y el Instituto Henry Moore.
También aportaron fondos la Fundación Leo Messi, con sede en Barcelona; la Fondation Nelia et Amadeo Barletta, con base en Suiza; y Fund
for Ophthalmic Knowledge, Amazon Web Services
Cloud Credits for Research y los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de
Estados Unidos.
Paula
Schaiquevich (izq.) Andrea Llera, directoras del estudio,
y Daiana Ganiewich y
Santiago Zugbi, primeros autores.
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El
estudio internacional liderado por los investigadores argentinos identificó por
primera vez los factores moleculares que explicarían la resistencia de este
tumor ocular a la quimioterapia. También identificaron fármacos que pueden
inhibirlo.
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